該研究全面報(bào)道了靶向Claudin18.2（CLDN18.2）CAR-T在消化系統(tǒng)腫瘤中的療效和安全性，是當(dāng)今全球針對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)的實(shí)體瘤細(xì)胞免疫治療的最大樣本研究，具有里程碑式意義！CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域全面開花，因此如何克服實(shí)體瘤已成為CAR-T細(xì)胞治療的首要挑戰(zhàn)。CT041/Satricabtagene autoleucel (satri-cel)是一種特異性靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞療法,該研究初步展示了CT041/satri-cel的安全性和有效性，尤其是對(duì)于胃/胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）的療效，引起了廣泛關(guān)注。現(xiàn)如今，經(jīng)過長(zhǎng)期的安全性觀察和生存隨訪，如期發(fā)表針對(duì)該研究全人群的最新研究結(jié)果。

      本研究是一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、單臂I期研究。研究人群是CLDN18.2陽(yáng)性（定義為≥40%的腫瘤細(xì)胞的膜染色強(qiáng)度≥2+）的晚期消化道腫瘤。研究的主要終點(diǎn)是首次輸注CT041/satri-cel后4周的安全性和耐受性。次要終點(diǎn)是CT041/satri-cel的細(xì)胞代謝動(dòng)力學(xué)、12個(gè)月的安全性和耐受性以及抗腫瘤療效。

      從2019年3月26日至2022年1月21日，98例患者接受了至少一次CT041/satri-cel輸注。15例患者參加了劑量爬坡階段，在劑量擴(kuò)展階段（n=83），分別開展了4個(gè)研究隊(duì)列。隊(duì)列1，納入標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的消化道腫瘤患者接受CT041/satri-cel單藥治療（n=61）；隊(duì)列2，納入標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的消化道腫瘤患者接受CT041/satri-cel聯(lián)合PD-1單抗（特瑞普利單抗）治療（n=15）；隊(duì)列3，在GC/GEJ患者一線治療后未進(jìn)展的情況下，將CT041/satri-cel作為序貫治療（n=5）；以及隊(duì)列4，既往CLDN18.2單抗治療失敗的 GC/GEJ患者接受CT041/satri-cel單藥治療（n=2）。98例患者中，73例為GC/GEJ，10例胰腺癌，8例腸癌（結(jié)腸癌及小腸癌），4例膽道系統(tǒng)腫瘤及3例其他瘤種。

      截止2024年1月26日，自首次輸注CT041/satri-cel以來的中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月。在98例患者中，90例患者具有靶病灶，其中70例患者出現(xiàn)腫瘤消退?？偩徑饴剩∣RR）為42.2%，疾病控制率（DCR）為91.1%。在隊(duì)列3的4例患者中，ORR和DCR均為100%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）和中位總生存時(shí)間（mOS）分別為15.2個(gè)月和16.4個(gè)月。在既往CLDN18.2單抗治療失敗的2例患者中（隊(duì)列4），1例患者獲得部分緩解（PR），1例患者疾病穩(wěn)定（SD）。

      在接受CT041/satri-cel單藥治療的GC/GEJ患者中（n=59），51例患者具有靶病灶，ORR和DCR分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（mDOR）為6.4個(gè)月。59例患者的mPFS和mOS分別為5.8個(gè)月和9.0個(gè)月。

      進(jìn)一步亞組分析表明，在接受CT041/satri-cel單藥治療的GC/GEJ患者中，CLDN18.2高表達(dá)（≥70%的腫瘤細(xì)胞的膜染色強(qiáng)度≥2+）患者的mPFS優(yōu)于低/中表達(dá)患者（7.1 vs 4.2個(gè)月，P=0.00257）；在肝轉(zhuǎn)移（3.9 vs 7.1個(gè)月，P=0.0327）和骨轉(zhuǎn)移（3.1 vs 7.5個(gè)月，P=0.0009）患者中分別觀察到mPFS明顯縮短。對(duì)于沒有肝和骨轉(zhuǎn)移的CLDN18.2高表達(dá)人群，展現(xiàn)出更顯著的mPFS （8.4 vs 3.7個(gè)月，P=0.00×10?5）和mOS （13.1 vs 6.3個(gè)月， P=0.0028）優(yōu)越性。

      同時(shí)，考慮到胃腸道腫瘤的快速侵襲性，以及CAR T細(xì)胞的制備時(shí)間可能會(huì)錯(cuò)失患者的最佳治療時(shí)間窗，我們還探討了在一線治療期間“提前單采”的可行性和臨床價(jià)值，這一設(shè)定使得患者在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后即可立即接受清淋和CT041/satri-cel輸注，為患者爭(zhēng)取最佳的治療時(shí)機(jī)。共有15例患者在一線治療期間接受提前單采。在接受單藥治療的GC/GEJ癌癥患者中，與常規(guī)單采人群（n=48）相比，提前單采人群中的mPFS（7.1 vs 5.5個(gè)月，P=0.8912）和mOS（10.2 vs 8.8個(gè)月，P=0.6683）在數(shù)值上相對(duì)更長(zhǎng)。

      安全性方面，首次輸注后28天內(nèi)未觀察到劑量限制毒性（DLT），也未觀察到遠(yuǎn)期并發(fā)癥。在98例人群中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與中期報(bào)告基本一致。CRS發(fā)生率96.9%，且均為1-2級(jí)。未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）或治療相關(guān)死亡。8.2%患者出現(xiàn)胃粘膜損傷，考慮為中靶脫瘤毒性。

      綜上，基于CT041-CG4006研究的全人群分析，CT041/satri-cel細(xì)胞治療在晚期消化道腫瘤患者中展現(xiàn)出良好的安全性和顯著的療效前景。目前由沈琳教授牽頭的CT041/satri-cel在三線及以上胃癌患者的II期確證性隨機(jī)對(duì)照研究也已逐步進(jìn)入尾聲，期待更進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果，為更多患者帶來福音。