該研究發(fā)現(xiàn)CD3的首個配體CD3L1（或 ITPRIPL1），揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸與睪丸免疫豁免中的關(guān)鍵作用。這是腫瘤免疫治療的全新靶點CD3L1抗體首次被報道，有望為腫瘤免疫治療帶來新的突破。

突破性思維尋找“下一個PD-1”

  免疫檢查點阻斷（ICB）的出現(xiàn)，為臨床腫瘤治療帶來了深刻變革，此前，PD-1/PD-L1是應用最為廣泛的有效靶點之一，但目前仍有大量患者對現(xiàn)有免疫治療響應不佳。尋找下一個有效的免疫治療新靶點，已成為全球?qū)W者十分重視的關(guān)鍵問題。

  在T細胞介導的抗腫瘤免疫應答過程中，T細胞受體（TCR）-CD3復合體扮演著核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC這個激動型配體對TCR/CD3的作用，并在此基礎上產(chǎn)生了工程化改造TCR/CD3的抗腫瘤療法，包括TCR-T、CAR-T等藥物。然而，關(guān)于TCR/CD3天然抑制型配體的研究罕有報道。

  CD3L1基因的功能，此前從未被研究過。當許杰團隊關(guān)注到CD3L1總是在缺乏PD-L1表達的腫瘤中高表達，且與PD-L1同樣在免疫豁免器官中表達之時，決定一探究竟——對于已經(jīng)徹底完成免疫逃逸的晚期腫瘤，在缺少公認的關(guān)鍵通路如PD-L1/PD-1作用的情況下，必然要借助其他同等重要的通路，從而形成互補模式。

  CD3L1的發(fā)現(xiàn)也歷經(jīng)曲折。最初的CD3L1結(jié)構(gòu)預測表明，它不包含類似PD-1或其他免疫檢查點所具備的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。“沒有人規(guī)定免疫調(diào)控功能重要的蛋白必須具有某種折疊方式?！痹S杰說?；趯?/span>CD3L1的深入研究和敢于突破、敢于質(zhì)疑的原創(chuàng)精神，許杰團隊獨立完成了對CD3L1的原創(chuàng)性探索，取得實質(zhì)性進展，并對“CD3L1的抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用”技術(shù)方案進行了全球性的專利布局。

  靶點研究首次揭示CD3天然配體的存在

  許杰團隊通過單細胞測序，發(fā)現(xiàn)CD3L1能抑制T細胞。敲除CD3L1后，小鼠睪丸出現(xiàn)自身免疫反應，腫瘤細胞在缺乏CD3L1時更容易被T細胞消滅，表明CD3L1可能通過抑制T細胞來維持睪丸的免疫豁免、促進腫瘤的免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，CD3L1能與CD3ε直接結(jié)合，通過后者抑制T細胞。CD3L1與CD3ε結(jié)合后，導致Nck持續(xù)結(jié)合到CD3ε的胞內(nèi)域，競爭性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，從而抑制T細胞的激活。

在既往對TCR/CD3受體復合物的研究中，通常認為僅TCR是受體，接受配體MHC的激活信號；而CD3因缺少天然配體而不被認為是受體，其工作方式僅是傳遞TCR的激活信號。研究也首次揭示了CD3天然配體的存在，可能改變TCR/CD3受體復合物的“主從關(guān)系”，從以TCR為受體的“單極”調(diào)控方式，變?yōu)?/span>TCR和CD3都接受天然配體信號的“雙極”工作方式。這一突破性發(fā)現(xiàn)將有望對腫瘤免疫藥物的開發(fā)產(chǎn)生積極而深遠的影響。

  基于CD3L1:CD3免疫檢查點信號軸的發(fā)現(xiàn)，許杰團隊開發(fā)了全新一類的檢查點抑制劑CD3L1抗體。在多個小鼠腫瘤模型中驗證，發(fā)現(xiàn)CD3L1抗體能激活T細胞并抑制腫瘤生長。為了進一步驗證其治療潛力，團隊將其應用于寵物自發(fā)腫瘤的治療中，取得顯著療效。這為CD3L1抗體在人類腫瘤治療中的有效性提供了重要的參考，也將為今后抗腫瘤藥物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究策略提供新思路。

  “從0到1”，靶點級別的原始創(chuàng)新突破

  目前，CD3L1抗體治療腫瘤的臨床試驗已經(jīng)順利獲得美國FDA和中國NMPA的新藥臨床研究（IND）許可，正處于I期臨床研究階段。